POBA、BMS、DA、DCB、DES是常见的几种管腔获得方式。2023年6月10日，在山西太原举办的第六届下肢动脉腔内治疗新技术峰会（LETS 2020）期间，来自上海中医药大学附属上海市中西医结合医院血管外科的董健教授就“POBA、BMS、DA、DCB、DES处理后下肢动脉再狭窄的异同”这一话题进行了精彩的演讲。

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(资料图片仅供参考)

针对DES结果的各种观点

一项荟萃分析 [1] 纳入16项RCT，对比了POBA、BMS、DCB和DES在再狭窄、 靶病变重建、创面愈合和截肢方面的表现，结果表明与POBA和BMS相比，下肢DES能显著降低再狭窄率、TLR和截肢率，并改善伤口愈合。与DCB相比，DES还能显著减少截肢。研究纳入的载药器械药物类型：DES包括西罗莫司、依维莫司、紫杉醇；BMS包括普通裸支架和可降解支架；DCB仅紫杉醇（图1）。

图1. POBA、BMS、DCB和DES治疗后血管内再狭窄、靶病变重建、创面愈合和截肢结果的矩阵排序 [1]

针对DES也有不同的声音，一篇社论 [2] 中作者指出DES虽然减少了再狭窄，但增加血栓事件。DES的组织病理学特征：缺乏平滑肌细胞增殖、持续的纤维蛋白沉积、不完整的内皮化。DES血栓事件增加的危险因素：新增内膜未覆盖DES支架支柱的病变，晚期血栓发生率显著增高，而内皮化更完整的DES，发生血栓概率小。黄色新生斑块与血栓相关，白色新生内膜与血栓不相关，DES后早期形成了较多与血栓相关的黄色动脉粥样硬化斑块。对52例尸检结果的DES（n＝66）与BMS（n＝77）进行比较，再狭窄率BMS 43% vs DES 8%（再狭窄定义为75%横断面丢失）。BMS新生内膜最早3个月发生，3～6个月完成新生内膜覆盖，新生内膜主要由平滑肌细胞和细胞外基质组成。与BMS相比，DES支架支柱的新生内膜覆盖率显著降低。35% DES出现新生动脉硬化斑块，最早4个月开始出现；10% BMS出现新生动脉硬化斑块，最早2年开始出现。DES的坏死核心最早9个月；BMS坏死核心最早5年（图2）。

图2. DES植入后动脉粥样硬化变化的代表性病例 [2]

首个研究IS-CTO的研究 [3] 纳入594例尸检中的994根冠脉支架，IS-CTO定义为一个切面再狭窄＞99%或两个连续切面再狭窄＞95%。54例涉及56个IS-CTO（32 BMS vs 24 DES）。IS-CTO包含急性血栓性闭塞、新生内膜、新生动脉硬化斑块，血栓与支架支柱直接接触的CTO被定义为急性血栓性闭塞。BMS与DES在IS-CTO病变中的结果：

（1）BMS的IS-CTO占8.4%，DES的IS-CTO占3.9%；

（2）BMS平均植入时间3.7年，DES平均时间2年；

（3）BMS平均长度23 mm，DES平均长度31 mm；

（4）BMS中的IS-CTO长度18 mm，DES中的IS-CTO长度18 mm；

（5）Ⅴ型断裂在BMS为3%，DES为12%。

IS-CTO的因素：急性血栓形成（BMS 50% vs DES 67%）、新生内膜增生（BMS 31% vs DES 8%）、新生动脉硬化斑块（BMS 9% vs DES 4%）、支架边缘病变（BMS 6% vs DES 4%）、支架内钙化（BMS 3% vs DES 0%）。与BMS组相比，DES组有更多的急性血栓闭塞性病变，而再狭窄是BMS组CTO的更常见原因。所有其他原因差别无统计学意义（图3）。

图3. 左边的饼状图说明了支架内CTO的病因（上BMS，下DES），右边的饼状图说明了急性血栓闭塞的主要促发危险因素

为什么DES可能加速动脉粥样硬化斑块的形成？

斑块的进展由内皮细胞功能障碍或损伤引起，脂质浸润、单核细胞黏附和内皮下迁移。DES携带的药物抑制平滑肌细胞、内皮细胞生长，为脂质沉积提供便利。DES潜在加速斑块形成，坏死核心出现早、纤维帽薄，导致晚期管腔内血栓形成。

新生内膜增生可能还与支架植入后引起的血管壁内机械微环境改变有关，有关这方面的研究（图4）：

（1）支架金属凸起部位相较于连接处对于血管壁的应力更高。

（2）支架植入血管之后，对血管壁的持续应力会发生变化，刚植入时血管壁受到应力较高，随着支架和血管壁逐渐相容，应力逐渐减少，21天时恢复至与对照组相似水平。

图4. 支架与血管壁应力相关研究

DES载药的药物类型不同对术后新生斑块情况也有影响。在一项专门观察支架内新生动脉粥样斑块的研究中 [4] ，研究人员对88例患者进行了为期5年的随访，观察OCT情况。支架载药类型分为西莫罗斯和紫杉醇两种，比较后西莫罗斯支架后发生新生粥样斑块的概率低于紫杉醇支架（图5）。另一项动物实验解释了这一差异，研究者进行了小鼠动脉硬化模型股动脉药物袖套试验 [5] ，结果证明：两种抗再狭窄化合物均能显著抑制小鼠再狭窄病变的进展，但西罗莫司局部给药对血管壁无显著不良影响，高剂量的紫杉醇则显著增加了细胞凋亡、内部弹性层破坏，并降低了内膜平滑肌细胞和胶原含量。

图5. 新生动脉粥样硬化病变纵向图

载药器械在ISR中表现出优势

有一项针对ISR的荟萃分析 [6] ，纳入11项RCT，2,059例患者，ISR病变比较DCB vs DES vs POBA，得出载药器械对于ISR的处理结果更好。载药器具中的DCB和DES对BMS导致的ISR和DES导致的ISR的作用比较，对BMS导致的ISR的有效性更好。比较DCB和DES对BMS导致的ISR的有效性DCB优于DES，安全性二者无差别。比较DCB和DES对DES导致的ISR的有效性DES优于DCB，DCB安全性优于DES [7] 。

图6. 根据ISR类型比较DCB和DES的疗效和安全性

DA后血管壁炎症反应和内膜增生与损伤深度相关，需要配合药涂器具

DA后，血管炎症反应立即开始，产生短暂的平滑肌细胞增殖反应。研究者对增殖情况进行了7天、14天、21天的持续观察，所有存在的细胞中检测到增殖细胞占比3.7%（7天）、1.1%（14天）和0.5%（21天）。DA深度（血管损伤程度）与炎症细胞浸润及合成型平滑肌细胞比例相关：

（1）DA后4小时，中膜可见多形核白细胞浸润；平滑肌细胞转变为合成表型，收缩丝减少，核周细胞器含量增加。

（2）DA后12小时，内中膜损伤，伤口有部分血栓形成。

（3）损伤后7天，增生区细胞多为合成SMC，具有强烈的活化细胞核和密集的核周合成细胞器。在外周细胞质中看不到收缩性细胞，细胞紧密接触。

（4）损伤后21天，增生区的细胞大多是合成的SMC，细胞质中显示出更多可收缩的细丝，并有膜突起。在介质损伤后的这一时期可以看到丰富的细胞外基质。

因此，目前的策略是在DA后配合DCB等载药器械，研究证明DA＋DCB优于DA＋POBA [8] 。

总　结

POBA、BMS、DA、DCB、DES的相同之处在于它们都是管腔获得的方式，且都会带来一定程度的管腔损伤；不同之处在于管腔损伤程度的差别、损伤后修复的差别和再干预情况的差别：

1、POBA后内膜增生为主，富含平滑肌细胞、成纤维细胞，细胞增殖活跃，细胞凋亡降低，细胞外基质富含Ⅰ型胶原，与稳定性斑块形成相关；

2、POBA后再狭窄的再干预：弹性回缩（BMS/BMS＋DCB/DES），内膜增生（DCB/BMS＋DCB/DES），弹性回缩＋内膜增生（BMS＋DCB/DES）；

3、DCB后平滑肌细胞、成纤维细胞相对少，细胞凋亡增加；

4、DCB后再狭窄的再干预，弹性回缩（BMS/BMS＋DCB），内膜增生（DCB/BMS＋DCB/DES），弹性回缩＋内膜增生（BMS＋DCB/DES）；

5、DA后血管壁炎症反应和内膜增生与损伤深度相关，DA、OA、LA等减容后需要配合药涂器具；

6、BMS和DES后新生内膜和动脉粥样硬化与前述相近，再干预的有效性和安全性倾向于单次给药。

参考文献

[1] Katsanos K, Kitrou P, Spiliopoulos S, et al. Comparative Effectiveness of Plain Balloon Angioplasty, Bare Metal Stents, Drug-Coated Balloons, and Drug-Eluting Stents for the Treatment of Infrapopliteal Artery Disease: Systematic Review and Bayesian Network Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. J Endovasc Ther. 2016 Dec;23(6):851-863.

[2] Nakazawa G, Vorpahl M, Finn AV, Narula J, Virmani R. One step forward and two steps back with drug-eluting-stents: from preventing restenosis to causing late thrombosis and nouveau atherosclerosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2009 May;2(5):625-8.

[3] Mori H, Lutter C, Yahagi K, Harari E, Kutys R, Fowler DR, Ladich E, Joner M, Virmani R, Finn AV. Pathology of Chronic Total Occlusion in Bare-Metal Versus Drug-Eluting Stents: Implications for Revascularization. JACC Cardiovasc Interv. 2017 Feb 27;10(4):367-378. d

[4] Taniwaki M, Windecker S, Zaugg S, Stefanini GG, Baumgartner S, Zanchin T, Wenaweser P, Meier B, Jüni P, Räber L. The association between in-stent neoatherosclerosis and native coronary artery disease progression: a long-term angiographic and optical coherence tomography cohort study. Eur Heart J. 2015 Aug 21;36(32):2167-76.

[5] Pires NM, Eefting D, de Vries MR, Quax PH, Jukema JW. Sirolimus and paclitaxel provoke different vascular pathological responses after local delivery in a murine model for restenosis on underlying atherosclerotic arteries. Heart. 2007 Aug;93(8):922-7.

[6] Lee JM, Park J, Kang J, Jeon KH, Jung JH, Lee SE, Han JK, Kim HL, Yang HM, Park KW, Kang HJ, Koo BK, Kim HS. Comparison among drug-eluting balloon, drug-eluting stent, and plain balloon angioplasty for the treatment of in-stent restenosis: a network meta-analysis of 11 randomized, controlled trials. JACC Cardiovasc Interv. 2015 Mar;8(3):382-394.

[7] Giacoppo D, Alfonso F, Xu B, Claessen BEPM, Adriaenssens T, Jensen C, Pérez-Vizcayno MJ, Kang DY, Degenhardt R, Pleva L, Baan J, Cuesta J, Park DW, Kukla P, Jiménez-Quevedo P, Unverdorben M, Gao R, Naber CK, Park SJ, Henriques JPS, Kastrati A, Byrne RA. Drug-Coated Balloon Angioplasty Versus Drug-Eluting Stent Implantation in Patients With Coronary Stent Restenosis. J Am Coll Cardiol. 2020 Jun 2;75(21):2664-2678.

[8] Sixt S, Carpio Cancino OG, Treszl A, Beschorner U, Macharzina R, Rastan A, Krankenberg H, Neumann FJ, Zeller T. Drug-coated balloon angioplasty after directional atherectomy improves outcome in restenotic femoropopliteal arteries. J Vasc Surg. 2013 Sep;58(3):682-6.

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